Sémaglutide, tirzépatide et retatrutide sont souvent présentés comme trois générations d’une même idée. C’est vrai pour l’intention, faux pour la chimie : ce sont trois peptides différents, construits sur deux squelettes différents, qui activent une, deux ou trois familles de récepteurs. Cet article décrit ces architectures, ce que la pharmacologie in vitro en dit, et ce que les essais cliniques publiés permettent (et ne permettent pas) de comparer.
Trois récepteurs, trois rôles
- GLP-1R (récepteur du glucagon-like peptide-1) : stimule la sécrétion d’insuline en fonction de la glycémie, freine la sécrétion de glucagon, ralentit la vidange gastrique et renforce le signal de satiété au niveau central.
- GIPR (récepteur du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose) : stimule aussi la sécrétion d’insuline, agit sur le tissu adipeux (stockage et mobilisation des lipides) et semble moduler la tolérance digestive des agonistes GLP-1 lorsqu’il est activé conjointement.
- GCGR (récepteur du glucagon) : augmente la production hépatique de glucose, mais aussi la dépense énergétique, l’oxydation des acides gras et la réduction des lipides hépatiques. Seul, il fait monter la glycémie ; associé à une activation GLP-1 et GIP, cet effet est contrebalancé.
Les trois molécules côte à côte
| Caractéristique | Sémaglutide | Tirzépatide | Retatrutide |
|---|---|---|---|
| Développeur | Novo Nordisk | Eli Lilly | Eli Lilly (LY3437943) |
| Longueur | 31 acides aminés | 39 acides aminés | 39 acides aminés |
| Squelette | Analogue du GLP-1 humain (7-37) | Dérivé de la séquence du GIP | Dérivé de la séquence du GIP |
| Récepteurs activés | GLP-1R | GIPR + GLP-1R | GIPR + GLP-1R + GCGR |
| Chaîne lipidique | Diacide en C18 sur la lysine 26 | Diacide en C20 sur la lysine 20 | Diacide en C20 |
| Demi-vie approximative | 7 jours | 5 jours | 6 jours |
| Statut réglementaire | Médicament autorisé (2017, 2021) | Médicament autorisé (2022, 2023) | En phase 3 (programme TRIUMPH), non autorisé |
Les trois partagent le même principe de longue durée d’action : une chaîne d’acide gras liée à une lysine, qui fixe le peptide à l’albumine circulante et le protège de l’élimination rénale, et une substitution (acide α-aminoisobutyrique, Aib) en position 2 ou 8 qui bloque la dégradation par l’enzyme DPP-4.
Ce que dit la pharmacologie in vitro
Niveau de preuve : solide (mesures de puissance sur récepteurs recombinants, publiées par les développeurs et répliquées).
Un agoniste « triple » n’active pas ses trois récepteurs avec la même force. Les mesures de Coskun et coll. (Cell Metabolism, 2022) sur cellules exprimant chaque récepteur donnent, pour le retatrutide, une puissance sur le GIPR comparable à celle du GIP natif, une puissance sur le GLP-1R environ neuf fois plus faible que celle du GLP-1 natif, et une puissance sur le GCGR environ trois fois plus faible que celle du glucagon. Le profil est donc volontairement déséquilibré : activation GIP pleine, activation GLP-1 et glucagon atténuées. Le tirzépatide suit une logique voisine sur deux récepteurs (puissance GIP proche du natif, puissance GLP-1 environ cinq fois inférieure au natif) et présente en plus un agonisme biaisé sur le GLP-1R, favorisant la voie AMPc au détriment du recrutement de la β-arrestine (Willard et coll., 2020). Le sémaglutide est un agoniste complet du seul GLP-1R.
Pour un laboratoire, ces différences comptent : un test d’activité sur GLP-1R seul ne distingue pas les trois molécules, un panel GIPR/GLP-1R/GCGR le fait. C’est aussi pour cette raison que notre retatrutide est analysé par test à l’aveugle, où le laboratoire doit identifier la molécule parmi ces trois candidates avant de la doser.
Ce que disent les essais cliniques publiés
Niveau de preuve : solide pour chaque molécule prise isolément (essais randomisés contre placebo), inexistant pour la comparaison directe entre les trois.
| Essai | Molécule et dose | Durée | Variation de poids, dose la plus élevée | Placebo |
|---|---|---|---|---|
| STEP 1 (Wilding, NEJM 2021) | Sémaglutide 2,4 mg | 68 semaines | −14,9 % | −2,4 % |
| SURMOUNT-1 (Jastreboff, NEJM 2022) | Tirzépatide 15 mg | 72 semaines | −20,9 % | −3,1 % |
| Phase 2 (Jastreboff, NEJM 2023) | Retatrutide 12 mg | 48 semaines | −24,2 % | −2,1 % |
Ces chiffres viennent de trois essais distincts, avec des populations, des durées et des schémas de titration différents. Ils ne constituent pas une comparaison directe : aucun essai publié n’a mis les trois molécules face à face. Ce que l’on peut dire, c’est que l’ajout d’un récepteur à chaque étape s’est accompagné, dans ces essais séparés, d’un effet plus important sur le poids, avec une courbe qui, pour le retatrutide, n’avait pas atteint son plateau à 48 semaines. Les essais de phase 3 TRIUMPH, dont les premiers ont atteint leur complétion primaire en 2026, apporteront des données plus longues.
Côté tolérance, les effets digestifs (nausées, vomissements, diarrhée) sont communs aux trois. Le retatrutide a en plus montré, en phase 2, une augmentation dose-dépendante de la fréquence cardiaque, maximale vers la 24e semaine puis en recul, et des dysesthésies cutanées aux doses élevées, absentes des deux autres profils.
Ce qui reste débattu
- Le paradoxe du GIP : chez l’animal, les agonistes comme les antagonistes du GIPR réduisent le poids, ce qui n’a pas encore d’explication mécanistique consensuelle. Des programmes concurrents explorent les deux directions.
- La part réelle du glucagon dans l’effet du retatrutide chez l’humain : l’augmentation de la dépense énergétique observée chez l’animal n’a pas été quantifiée avec la même précision chez l’humain.
- La composition de la perte de poids (masse grasse contre masse maigre) selon le nombre de récepteurs activés : des données existent pour chaque molécule, aucune comparaison directe.
Sources
- Coskun T et coll. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: from discovery to clinical proof of concept. Cell Metabolism, 2022.
- Willard FS et coll. Tirzepatide is an imbalanced and biased dual GIP and GLP-1 receptor agonist. JCI Insight, 2020.
- Wilding JPH et coll. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity (STEP 1). New England Journal of Medicine, 2021.
- Jastreboff AM et coll. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity (SURMOUNT-1). New England Journal of Medicine, 2022.
- Jastreboff AM et coll. Triple-hormone-receptor agonist retatrutide for obesity: a phase 2 trial. New England Journal of Medicine, 2023.
Le retatrutide du catalogue est un réactif de recherche destiné à un usage in vitro. Les données cliniques citées ici décrivent des essais menés avec des médicaments en développement, sous surveillance médicale ; elles ne constituent pas une indication d’usage.